A Tiberium segítségével esetleg meg lehet oldani az energiaválság problémáját, de nyilvánvalóan gyilkos hatása is van, betegséget, halált, pusztulást okozhat. Az Európa déli részén megtalált, de bizonyára Földön kívüli eredetű anyag két nagy táborra osztja a bolygó lakosságát: az egyik csoportba a Globális Defenzív Iniciatíva hívei tartoznak, akik mindenáron fenn akarják tartani a régi rendet, a másik csoport pedig a világszerte befolyásos terrorista szervezet, a Nod Testvériség, amelynek tagjai fanatikusan hisznek a Tiberium jótékony hatásaiban. A két tábor már két háborúban összecsapott, a világméretű csatározásokban emberek milliói vesztették életüket.
2047-ben a Nod Testvériség ismét támadást indít a GDI ellen, és ezzel egy újabb háború közelébe sodorja a Földet. Hajszálon függ az emberiség sorsa. A GDI elitcsapata parancsot kap, hogy állítsa meg a Nod testvériség további térhódítását, akadályozza meg a káosz elszabadulását, az újabb tömegpusztítást.
Miközben világszerte zajlanak a heves összecsapások, rejtélyes látogatók érkeznek az űrből, akik bekapcsolódnak a harcokba, s könnyen megpecsételhetik az emberi faj sorsát.